Доктор Анна

Псориаз является неизлечимым аутоиммунным заболеванием, которое характеризуется воспалительными процессами, в первую очередь поражающими кожу, а также вовлечением других органов (печень, суставы, миндалины), сопровождающимся сменами периодов ремиссий и сезонных обострений.

До сих пор отсутствует какая-либо единая стратегия в отношении лечебных мероприятий псориаза, в основном, это сводится к сглаживанию симптомов и, следовательно, носит симптоматических характер. Основные приемы анти-псориатической терапии сводятся к применению местных противовоспалительных препаратов (нестероидные и стероидные противовоспалительные средства), а также веществ природного происхождения (березовый деготь, UV-облучение), диеты (витамины А, D3, препараты кальция, питание с пониженным содержанием животных жиров, растительная пища).

Отрицательным фактором в период сезонных обострений (весна, осень) является ограничение витамина С и применение препаратов, обладающих иммуносупрессантной активностью. При этом возникает риск снижения естественного иммунитета, что способствует развитию простудных и инфекционных заболеваний, других иммунно-дефицитных состояний. Кроме того, ни одно из вышеперечисленных медикаментозных средств не является специфичным именно для псориаза, поскольку это заболевание носит полиэтиологический, полисимптоматичный характер. Все анти-псориатические средства воздействуют не на причину заболевания, а на его многочисленные последствия. Очевидно, что назрела острая необходимость в поиске новых подходов к грамотному ведению заболевания и коррекции причин, его вызывающих.

ЭПИГАЛЛОКАТЕХИН-3 ГАЛЛАТ: УНИКАЛЬНЫЙ КОМПОНЕНТ ЗЕЛЕНОГО ЧАЯ.

Чай является одним из наиболее популярных напитков, и его частое употребление напрямую связывают с поддержанием нормальной работы отдельных органов и систем – сердечно-сосудистой, нервной, мочевыделительной, а также улучшением общего эмоционального состояния организма. Наибольший интерес в последнее время вызывают компоненты зеленого чая, полифенолы, в основном, катехины, обладающие целым спектром защитных эффектов на органы и ткани. В первую очередь, это сильнейшая антиоксидантная активность, по своей силе сравнимую с таковой у токоферола-альфа (витамина Е). Одним из интереснейших представителей чайных катехинов является эпигаллокатехин-3 галлат (epigallocatechin-3-gallate, EGCG).

Максимально возможное употребление чая в течение дня приводит к увеличению концентрации EGCG до 326 ng/ml в плазме. Время полувыведения EGCG составляет 5-5,5 часов, что намного выше, чем у других катехинов. Анализ взаимосвязей диеты и опухолевых заболеваний в разных странах выявил четкую корреляцию между уровнем потребления зеленого чая и статистикой опухолей разных органов и систем. Так, жители стран Европы и Америки занимают одно из первых мест в печальном списке по количеству смертей от опухолей, в то время как Азиатские страны, Япония, Китай, где зеленый чай традиционно является ежедневным напитком, замыкают этот список. Что характерно, «очередность» в этом списке, по данным ВОЗ, практически не меняется. Очевидно, «вестернизация» образа жизни, как показано на эпидемиологических исследованиях эмигрантов, неизбежно вносит свою коррекцию в развитие опухолевых заболеваний, ранее для них нехарактерных. Причина столь показательных выводов кроется в расшифровке активностей и механизмов действия этого вещества. Наиболее интересными являются анти-оксидантный, противо-воспалительный, анти-пролиферативный, анти-ангиогенный эффекты. Учитывая особенность течения псориаза и механизмы, которые его характеризуют, можно сделать вывод, что EGCG как нельзя лучше подходит в качестве анти-псориатического средства.

ЦИТОКИНЫ В БИОЛОГИИ ПСОРИАЗА

Псориаз представляет одно из многочисленных нарушений, связанных с дисбалансом в системе Th1/Th2 - цитокинов. Активация Th1- CD4+ лимфоцитов – результат их обучения антиген-представляющими клетками собственного организма в ответ на антиген, природа которого пока неизвестна. Согласно одной из версий, поддерживающих инфекционную теорию псориаза, существует перекрывание эпитопов антигена одного из представителей стафилококков с поверхностным белком М кератиноцитов человека (т.н. феномен кросс-презентации). Образованный пул цитотоксических лимфоцитов, CTL, атакует кератиноциты кожи человека, вызывая их преждевременный апоптоз. И если нормальные кератиноциты живут 27-30 дней, время их жизни у больных псориазом составляет 9 дней. В результате образуются скопления омертвевших клеток, никак не связанных с оголенной воспалительной поверхностью кожи, в которой развивается классическая ауто-иммунная реакция. Локальное воспаление с активацией Th1-цитокинов (IL-1, IL-2, TNF-a), хемокинов (IL-8), активаторов транскрипции (NF-kb), металлопротеиназ, которые все вместе стимулируют ангиогенез с повышенной экспрессией факторов роста эндотелия сосудов (VEGF), - все это формирует сочетание классических признаков псориаза, которое морфологически приобретает форму т.н. “псориатической бляшки” с триадой признаков: шелушение, возвышение над кожей, кровоснабжение. IL-8 Вовлечение белков семейства IL-8, других хемокинов, в воспаление отмечено их участием в синдроме “респираторного дистресса” при аллергической астме, артритах, псориазе, других хронических воспалительных реакциях. Источником IL-8 являются моноядерные фагоциты, антиген-активированные T-клетки, клетки эндотелия и эпителия, а также нейтрофилы. Его основная роль в воспалении - хемотаксис нейтрофилов и стимулирование активности гранулоцитов. Кроме того, IL-8, IL-1 и TNF-а влияют на адгезионные свойства нейтрофилов за счет повышения экспрессии поверхностных адгезионных молекул, улучшая, таким образом, межклеточные взаимодействия с эндотелиальными клетками, что, в свою очередь, способствует повышению проходимости нейтрофилов через стенки сосуда. Таким образом, IL-8 способствует усилению “оборота” и активации нейтрофилов при воспалении.

Этот цитокин был обнаружен также в синовиальной жидкости пациентов с ревматическими заболеваниями, в том числе сопровождающими псориаз. Фактор транскрипции NF-kB (nuclear factor kB) вызывает широчайший интерес у исследователей благодаря следующим особенностям: необычной регуляцией, широким спектром контролируемых генов, центральной ролью в иммунологических процессах, сложностью строения субъединиц и вовлечением в развитие воспалительных заболеваний. NF-kB активируется в ответ на LPS, IL-1, TNF-a, вирусную инфекцию, UV-излучение, В- или Т-активацию или в ответ на другие физиологические или нефизиологические стимулы. В цитоплазме NF-kB существует в виде неактивных тримерных комплексов, состоящих из субъединиц p65/p50 гетеродимерного NF-kB и ингибиторного белка I-kB. Для активации фактора транскрипции необходима диссоциация I-kB от комплекса. После фосфорилирования специфическими киназами, т.н. IkB киназами (IKK), ингибиторный белок I-kB подвергается деградации протеазами цитоплазмы. Диссоциация I-kB от неактивного комплекса способствует активации оставшихся NF-kB-субъединиц, которые транслоцируются в ядро и связываются со специфическими NF-kB-сайтами в промоторной области NF-kB-индуцибельных генов с последующей активацией транскрипции генов, кодирующих белки, вовлеченные в иммунные реакции, воспаление и контроль клеточного роста. Индуцибельная активация NF-kB стимулирует транскрипцию индуцибельной NO синтазы (iNOS), катализирующей синтез NO; кроме того, в числе таких генов - цитокины IL-2, IL-6, IL-8, G-CSF и другие белки. «Классический» димер NF-kB представлен NF-kB1 (p50) и RelA (p65) субъединицами. Это наиболее интенсивно изучаемый фактор, хотя описаны и многие другие комбинации гомо- и гетеродимеров NF-kB. К примеру, существуют гетеродимеры между RelB и p50 или RelB и p52.

Разные димеры обладают различными свойствами и связываются с разными участками ДНК, что позволяет дифференцированно контролировать транскрипцию разных генов. Между ними существуют также различия в специфичности к клеточным типам, субклеточной локализации, дифференцированном взаимодействии с формами IkB и т.д. TNF-a Особый интерес вызывает регуляция NF-kB, индуцируемая фактором некроза опухоли альфа (TNF-a). Цитокины TNF-семейства выполняют двоякую функцию в клетке. С одной стороны, TNF-стимулированный внутриклеточный каскад способствует активации NF-kB и, следовательно, стимуляции клеточной пролиферации и развитию воспаления, а с другой - активирует каскад каспаз, что ведет к апоптозу клетки – т.е. все то, что имеет место в псориатической бляшке. TNF-a является одной из основных эффекторных молекул, секретируемой многими клетками (макрофагами, моноцитами, нейтрофилами, базофилами, эозинофилами, Т- и NK-клетками, астроцитами, клетками микроглии, гладкой мускулатуры, фибробластами, клетками Лангерганса, Купфферовскими клетками) в ответ на бактериальные, вирусные, грибковые инфекции, опухолевый рост. Синтез TNF-a индуцируется многими факторами, включая IFN, IL-2, GM-CSF, брадикинин, иммунные комплексы, в то время как его продукция ингибируется IL-6, TGF-b, витамином D3. VEGF Свою ангиогенную активность VEGF проявляет как один, так и в синергизме с другими регуляторами ангиогенеза. Его синтез является индуцибельным и зависит от многих факторов, в частности, от гипоксии. Кроме того, свою активность VEGF проявляет в синергизме с другими цитокинами. Так например, “положительными” регуляторами ангиогенеза считаются aFGF, bFGF, TGF-a, TGF-b, HGF, TNF-a, IL-8, а “негативное” влияние на регуляцию этого процесса оказывают тромбоспондин, гормон роста, ангиостатин, вазостатин и некоторые другие. В эндотелиальных клетках VEGF индуцирует синтез фактора Виллебранда. Этот цитокин обладает прокоагуляторной активностью: отмечено его влияние на индукцию синтеза плазминоген-активатора и ингибитора плазминоген-активатора 1 типа. Кроме того, VEGF индуцирует синтез металлопротеиназы, а также коллагеназы, расщепляющей коллаген I-III типов при нормальных физиологических условиях. Отмечено высокое влияние этого белка на повышение сосудистой проницаемости, что является критическим шагом в процессе ангиогенеза, ассоциированного с опухолями и заживлением ран. При псориазе отмечена усиленная экспрессия VEGF и его рецепторов, что способствует улучшению трофики псориатической бляшки, дальнейшему ее увеличению с развитием локального воспаления. Блокирование VEGF или его рецепторов VEGF-B, VEGF-C и VEGF-D (напр., моноклональными антителами) тормозит развитие воспаления, прекращает пролиферативную активность. Это означает, что антиангиогенные факторы вносят существенную коррекцию в воспалительную реакцию. EGCG является антиангиогенным фактором, ингибирующим как белковую активность VEGF и рецепторов, так и уровень их транскрипции. Вовлечение ангиогенеза в развитие псориаза доказано с открытием генного полиморфизма по отношению к VEGF. У пациентов с серьезной формой псориаза отмечено нарушение системной регуляции VEGF из-за полиморфных вариантов рецепторов к VEGF в активированных кератиноцитах кожи. Блокирование ангиогенеза приводило к стойкой и длительной ремиссии. Еще одно доказательство важности анти-ангиогенной терапии при псориазе получено при исследовании ретиноидов. Жирорастворимые витамины традиционно используются для лечения псориаза.

Недавно выяснен механизм их анти-псориатического действия. Ретиноиды становятся биологически активными в результате активации ими одного из двух путей: взаимодействия со своими ядерными рецепторами (рецепторами ретиноевой кислоты), либо взаимодействуя с ядерным фактором транскрипции AP-1. Интересно, что в промоторной области гена VEGF имеются четыре AP-1-связывающих сайта; взаимодействие ретиноидов с AP-1 блокирует экспрессию VEGF, т.е. ретиноиды обладают анти-AP-1- и, следовательно, анти-VEGF-активностью. Таким образом, цитокины IL-8, TNF-a, активируемый ими NF-kB являются основными факторами, вовлеченными в развитие провоспалительной реакции при псориазе. Исследования по EGCG указывают на блокирование активностей этих цитокинов на всех уровнях воспаления, как на белковом, так и транскрипционном уровне. EGCG ингибирует TNF-опосредованную активацию NF-kB через ингибирование IKK.

Кроме того, NF-kB ингибируется также через блокаду другого сигнального пути, индуцируемого IL-1. В отсутствие NF-kB нарушается экспрессия IL-8, - основного хемоаттрактанта моноядерных лейоцитов (лимфоцитов) и нейтрофилов. Блокада обоих сигнальных путей достигается благодаря уникальной возможности EGCG вмешиваться на любом уровне провоспалительных сигнальных каскадов. Показано, что EGCG является ингибитором IL-1-ассоцированной цитоплазматической киназы (IRAK-kinase), активации IKK, фосфорилирования субъединицы p65 NF-kB. Функциональным следствием активностей EGCG является ингибирование экспрессии IL-8, который, кроме проявления хемоаттрактантых свойств, влияет на экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Таким образом, EGCG является одновременно антивоспалительным и анти-ангиогенным фактором, что делает его привлекательным кандидатом для лечения псориаза.

ФОТОЗАЩИТНЫЙ ЭФФЕКТ EGCG

Одним из популярных способов достижения ремиссии при псориазе является UV-облучение. При определенных уровнях воздействия ультрафиолет становится сильным митогеном, что повышает риск развития меланом и не-меланомного рака кожи. Было показано, что употребление зеленого чая, либо его поверхностная аппликация на кожу оказывает защитный противоопухолевый эффект, предотвращает UV-индуцированное воспаление, иммуносупрессию, оксидативный стресс в кератиноцитах.

Совместное применение UV-облучения и EGCG при псориазе обеспечивает, с одной стороны, индукцию излишней пролиферации, сопровождающей заживление под влиянием облучения, а с другой – снимает излишнюю воспалительную реакцию под влиянием EGCG.

Оставьте ваш комментарий. Спасибо!

Вы должны войти чтобы оставить комментарий.